À cause d'une sombre machination, Lincoln Burrows, un petit truand, est accusé à tort d'avoir tué le frère de la vice-présidente des États-Unis. Condamné à mort, il est incarcéré dans le pénitencier d'État de Fox River, dans l'attente de son exécution. Son frère,Michael Scofield, un ingénieur surdoué, est convaincu de son innocence et va l'aider à s'évader avant la date fatidique. Pour cela, il conçoit un plan ingénieux pour sortir de prison, et se fait tatouer les plans de celle-ci sur le torse, le dos et les bras, ainsi que diverses informations utiles à l'évasion et à la cavale, puis commet un braquage afin d'y être incarcéré à son tour. Une fois emprisonné à Fox River, Michael met en marche son plan afin de rendre la liberté à son frère.
Toutefois, des événements imprévus viendront entraver le plan d'évasion que Michael Scofield a minutieusement élaboré. Les deux frères devront notamment faire face aux agissements du Cartel, une organisation secrète qui s'avère être à l'origine de la conspiration qui a conduit Lincoln dans le couloir de la mort. Prêts à tout pour que Burrows soit exécuté comme prévu, les agents du Cartel et des services secrets vont causer bien des ennuis aux deux frères, et ce même après leur évasion. De plus, ils devront faire équipe avec des détenus non prévus dans le plan initial.
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